Filtervalidierung: Informationen seitens des Filterherstellers

 

Beim Kauf von Filtern, die beispielsweise zur Sterilfiltration während der Herstellung flüssiger Parenteralia eingesetzt werden sollen, kann der Filterhersteller dem Pharmaunternehmen als Kunden üblicherweise neben dem Freigabe-Zertifikat des Filters auch eine ausführliche Filtervalidierungsdokumentation zur Verfügung stellen. Diese Dokumentation bzw. die durchgeführten Studien werden im Folgenden kurz näher erläutert.

Ein Bakterienrückhaltetest (Bacterial retention test, Bacterial challenge test, BCT) wird üblicherweise gemäß der Standardmethode ASTM F838-15a durchgeführt und hat den Zweck nachzuweisen, dass der Filter Bakterien bestimmter Größe zurückhalten kann. Dafür wird der Filter mit einer definierten Anzahl an Bakterien eines Stammes bekannter Größe unter bestimmten Bedingungen „inkubiert“ und schließlich wird das Filtrat auf Abwesenheit dieser Bakterien untersucht.

Mit Filterintergritätstests können kritische Beschädigungen des Filters aufgezeigt werden, die die Bakterienrückhaltefähigkeit bereits negativ beeinträchtigen, aber noch zu keiner sichtbaren Zerstörung geführt haben. Optimaler Weise zeigen sie an, dass der Filter zum Zeitpunkt der Prüfung noch integer war, also die angegebene Porengröße ausreichend klein genug war, um unter den angelegten Prozessbedingungen Bakterien zurückzuhalten. Es gibt verschiedene Arten an Integritätstests, die eingesetzt werden können, z.B. der Blasendrucktest (Bubble point test), Diffusionstests (dazu zählt auch der forward flow Test und der Druckhaltetest) sowie für hydrophobe Membranen der Wasserintrusionstest. Diese nicht destruktiven Tests beruhen alle auf dem gleichen Prinzip: Dem Fluss eines Gases / Flüssigkeit durch eine mit Flüssigkeit benetzte Membran in Abhängigkeit vom angelegten Druck. Herstellerseitig wird ein Wert für den Druck angegeben, oberhalb dessen der Filter ein steriles Filtrat liefert. Entsprechend deuten reduzierte Druckwerte auf vergrößerte Poren und damit beeinträchtigte Integrität hin.

Der Einfluss der Sterilisationsmethode auf die Filterintegrität ist ebenfalls ein Aspekt, der üblicherweise auch herstellerseitig geprüft wird. So kann der Nachweis der Sterilisierbarkeit des Filters durch Angaben zu wiederholten Sterilisier-Zyklen (z.B. x-mal Autoklavieren oder x SIP-Durchgänge) abgedeckt sein. Oder es finden sich Angaben zur Gamma-Sterilisation.

Unter „chemischer Kompatibilität“ wird die Vereinbarkeit der Produktzusammensetzung mit den Filtermaterialien verstanden. Dabei soll es zu keinerlei chemischer Reaktion kommen, die die Integrität des Filters auf der einen Seite oder die Produktzusammensetzung auf der anderen Seite beeinflusst. Für den Abgleich der chemischen Kompatibilität kann eine vom Filterhersteller zur Verfügung gestellte Kompatibilitätstabelle herangezogen werden. In dieser sind unterschiedliche chemische Substanzen (z.B. Säuren, Laugen, Lösemittel, übliche Puffer) den Filtern / Filtermaterialien inklusive einer Angabe zur Verträglichkeit gegenübergestellt.

Extractables als extrahierbare Bestandteile können ebenfalls ein Teil der Validierungsdokumentation des Herstellers sein. Unter Extractables versteht man Substanzen, die unter Anwendung verschärfter Bedingungen (höhere Temperatur, längere Zeit, stärkere Lösemittel) aus einem Material herausgelöst werden. Leachables hingegen migrieren aus einer Kontaktoberfläche in die Flüssigkeit unter normalen Prozessbedingungen. Inwiefern herstellerseitige Extractables-Daten ausreichend oder durch produktspezifische Leachables-Daten des Pharmaunternehmens zu ergänzen sind, ist individuell zu entscheiden. Die alleinige Angabe gravimetrischer Extractables (gemessen als nicht-flüchtige Rückstände, non-volatile residues, NVR) entspricht nicht unbedingt den Empfehlungen des PDA 26 Reports. Da Extractables jedoch immer unter verschärften Bedingungen generiert werden, sollte zudem entschieden werden, ob die Ermittlung von real auftretenden Leachables ggf. nicht sinnvoller erscheint.

Die Untersuchungen zur Freisetzung von Partikeln und Fasern, sowie zur Leitfähigkeit, zum Gesamtkohlenkohlenstoffgehalt (TOC) und eventuell oxidierbaren Substanzen haben alle zum Zweck, ein geeignetes Vorspülvolumen zu definieren, damit von den Arzneibüchern definierte Grenzwerte nicht überschritten werden.

Eine potenzielle Freisetzung von Partikeln und Fasern aus dem Filter wird durch Spülen des Filters mit Wasser untersucht. Pro eingesetztes Spülvolumen wird die Anzahl detektierter Partikel entsprechend ihrer Größe gelistet. Daraus kann das nötige Vorspülvolumen abgleitet werden. Konform ist es, wenn es den Pharmakopöe-Richtlinien für „particulate matter in injections“ (USP <787> / <788>, Ph. Eur. 2.9.19 und JP 6.07) von weniger als 6000 ≥ 10 µm großen und weniger als 600 ≥ 25 µm großen Partikeln entspricht. Die gleichen Kriterien gelten auch als „nicht Fasern abgebend“.

Die Spültests zum Gesamtkohlenkohlenstoffgehalt (TOC) und zur Leitfähigkeit dienen ebenfalls der Empfehlung eines geeigneten Vorspülvolumens. Mit diesem vom Hersteller ermittelten Vorspülvolumen soll ein TOC-Gehalt von <500 ppb (= 0,5 mg/L) und eine Leitfähigkeit von <1,3 µS/cm bei 25°C gewährleistet werden, was den Pharmakopöe-Anforderungen (USP, Ph. Eur. und JP) an Wasser für Injektionszwecke entspricht.

Für den gleichen Zweck kann auch der Gehalt oxidierbarer Substanzen ermittelt werden. Dieser Test ist aber veraltet. Er findet sich in der USP nur noch in den Anforderungen an steriles WFI. Für „normales“ WFI wurde er ab der USP 23 durch TOC ersetzt, da er eine zu geringe Sensitivität aufweist.

Die Untersuchungen zum Gehalt bakterieller Endotoxine sowie zur Toxizität dienen Sicherheitsaspekten. Es muss sichergestellt sein, dass vom Filter keinerlei giftige Wirkung ausgeht. Weder soll er während der Herstellung durch Bakterien und ihre Endotoxine kontaminiert gewesen sein, noch sollen die eingesetzten Filtermaterialien ihrerseits in Kontakt mit Flüssigkeit Substanzen freisetzen, die toxische Wirkung entfalten können.

Bakterielle Endotoxine werden üblicherweise mit einem LAL-Test (Limulus Amebocyte Lysate; USP <85>, Ph. Eur. 2.6.14) nachgewiesen und müssen niedriger sein als der von den Pharmakopöen (USP, Ph. Eur. und JP) für WFI (Wasser für Injektionszwecke) zugelassene Wert von max. 0,25 EU/mL.

Zur Untersuchung der Toxizität von Filterextrakten können ebenfalls Arzneibuchmethoden verwendet werden. Dazu zählt dann z.B. der „General (Mouse) Safety Test“ (USP <88>, Ph Eur 2.6.9). Der Test gilt als bestanden, wenn die Tiere keinerlei Anzeichen für Toxizität aufweisen und nicht sterben.