Was ein Validierungsplan und was sagt uns dieser?

Geschrieben von Anindya Ghosh Roy am . Veröffentlicht in Methodenvalidierung

Die Methodenvalidierung ist ein Bestätigungsprozess für die anzuwendenden analytischen Methoden, um ihre Eignung für den beabsichtigten Gebrauch zu bewerten. Validierungsergebnisse werden verwendet, um die Qualität, Zuverlässigkeit und Konsistenz von analytischen Methoden zu beurteilen. Analytische Methodenvalidierung ist daher integraler Bestandteil einer jeder guten analytischen Praxis und eine zwingende Voraussetzung für jede Methode, die in einem pharmazeutischen QC-Labor oder assoziierten Auftragslaboren zur Anwendung kommen soll.

Als Faustregel gilt, dass analytische Methoden validiert oder revalidiert werden müssen

    • vor ihrer Einführung in den Routineeinsatz für analytische Zwecke;
    • für alle Änderungen der Methode nach ihrer Validierung (z.B. Änderung der Pufferzusammensetzung, Änderung des Geräteprofils); und
    • für jede Änderung, die außerhalb des ursprünglichen Einsatzzwecks der Methode liegt.

 

Jede Validierung besteht aus einem detaillierten Validierungsplan (VP) und einem Validierungsbericht (VB). Der VP ist ein Dokument, das den gesamten Plan für die Validierung sehr detailliert und eindeutig vorgibt, während der VB das Dokument ist, das die Übereinstimmung (sowie ggf. Abweichungen) der im Plan beschriebenen Durchführung durch die Darstellung der durchgeführten Experimente und die erhaltenen Ergebnisse abbildet. In diesem Blogartikel werden wir ausführlich auf den VP eingehen.

 

Der Inhalt eines Validierungsplans

Das Schreiben eines VP erfordert eine enorme Detailgenauigkeit, um u.a. die Entwicklung eines realistischen und ausgewogenen Zeitplans sicherzustellen. Ein guter VP sollte die folgenden Kapitel enthalten:

 

Das ist kein Muss, aber eine Empfehlung, wobei keine regulatorischen Vorgaben existieren, entsprechend kann natürlich auch die Reihenfolge geändert oder Kapitel können ergänzt, weggelassen oder umbenannt werden...

1. Ziel

Das Kapitel „Ziel des Plans“ ähnelt einer Einführung in das Dokument. Es enthält normalerweise einen Überblick über die gesamte Methode. Es beginnt mit der Auflistung der beabsichtigten Verwendung der Methode, wie z.B. als Reinheitstest für z.B. die Freigabe von DS- / DP-Chargen. An diese Informationen kann sich eine kurze Beschreibung der zu verwendenden Methode oder Instrumente sowie das Training der durchführenden Analysten anschließen. Ein VP muss die Parameter, die während der Validierung bestimmt werden sollen, und ihre Akzeptanzkriterien aufführen (dies kann beispielsweise durch eine Übersichtstabelle zu Beginn des VP geschehen). Es sollte auch die Maßnahmen enthalten, die im Falle einer Abweichung vom ursprünglichen Plan zu ergreifen sind, oder einen Hinweis auf eine entsprechende Standardarbeitsanweisung (SOP), die sich mit dem Abweichungsmanagement befasst.

2. Testmethode

In diesem Kapitel wird ein detaillierterer Fokus auf die analytische Methode gelegt. Hier wird der Umfang der Methode ggf. zusammen mit Details zum Gerät (Modell, Eigenschaften), funktionellen Details (Wellenlänge, pH) und Auswertungsdetails (% Peakfläche, S / N-Verhältnis) definiert. Dieser Abschnitt kann auch sehr kurz sein mit nur einem Hinweis auf die entsprechende Testanweisung und vielleicht einer Erklärung des Test- / Reaktionsprinzips.

3. Zeitpläne und Verantwortlichkeiten

Hier wird ein realistischer Zeitplan für jeden Prozessschritt zusammen mit der jeweiligen zuständigen Abteilung oder Person aufgeführt. Da eine Validierung ein komplexer Prozess sein kann, der eine Vielzahl von Abteilungen umfassen kann (das können z.B. die QC und QA-Abteilungen verschiedener Standorte im Falle von Co-Validierungen während eines Transfers sein), ist es wichtig, den Zeitplan aller beteiligten Abteilungen und Mitarbeiter zu berücksichtigen und die Zeitschienen entsprechend abzubilden.

4. Testproben und Referenzmaterialien

Wie es der Titel sagt, muss dieser Abschnitt detaillierte Informationen über die einzusetzenden Proben und Referenzmaterialien enthalten. Für beide, Referenzstandards und Proben, kann die Quelle (z.B. die zu verwendende Charge), der (Protein-) Gehalt, der Formulierungspuffer und die Matrixzusammensetzung klar angegeben werden. Zusätzlich können die Lagerungsbedingungen angegeben werden.

5. Validierungsparameter

Dieser Abschnitt ist von größter Bedeutung, da er die Details über alle Parameter wie Linearität, Genauigkeit, Präzision, Robustheit, Nachweis- und Bestimmungsgrenze (LOD / LOQ), Spezifität und Arbeitsbereich enthält, die bei der Validierung entsprechend der für den jeweiligen Methodentyp geltenden Anforderungen bestimmt werden müssen. Nicht jeder Parameter ist für jeden Methodentyp erforderlich, Details dazu gibt z.B. die Validierungsrichtlinie ICH Q2(R1). Zusammen mit der Auflistung enthält dieses Kapitel auch die Details zu jedem Parameter. Zum Beispiel, wie die Präzision nachgewiesen werden soll. Ist es nur durch Wiederholpräzision, Laborpräzision, Vergleichspräzision oder alle von ihnen? Für jeden Parameter muss die Anzahl der Proben, die Anzahl der Analysten, ggf. die Dauer, die verwendeten Instrumente und auch die Konzentration der Probe / des Referenzstandards (RS) klar definiert sein. Es sollte auch angegeben werden, wie die Ergebnisse analysiert werden. In den meisten Fällen werden die erhaltenen Daten statistisch ausgewertet (Mittelwert, Standardabweichung, relative Standardabweichung, etc.), aber in einigen Fällen, wie LOD / LOQ, können die Ergebnisse auf verschiedene Arten wie z.B. mittels S/N-Verhältnis oder durch visuelle Beurteilung usw. erhalten werden. So kann eine kurze Erklärung und / oder z.B. ein Kapitel, das die Formeln zeigt, kann sehr nützlich sein (da z.B. auch Mittelwert und gewichteter Mittelwert nicht verwechselt werden sollten). Wegen der Variabilität im Umfang der Methoden hat die ICH Q2(R1) die Validierungsparameter für jede Art von Methode klar definiert. Die Methoden sind in drei Kategorien eingeteilt: Identität, Reinheit, Assay (Gehalt und Wirksamkeit). Je nach Methodenkategorie ist jeder Test erforderlich, um die Kompetenz gemäß den vordefinierten Validierungsparametern der ICH Q2(R1) nachzuweisen.

6. Risikoanalyse

In diesem Kapitel werden potenzielle Risiken aufgezeigt, die während der Durchführung der analytischen Methode auftreten können. Zum Beispiel eine schlechte Peakauflösung aufgrund erhöhter Säulentemperatur. Der VP kann auch das Risikomanagement einschließen, das die erforderlichen Maßnahmen im Falle eines solchen Risikos klar benennen sollte. Eine solche Risikoanalyse kann ein gutes Mittel sein, um die Experimente zu definieren, die für die Bewertung der Robustheit durchgeführt werden sollen (falls noch nicht während der Methodenentwicklung bewertet), da sie die kritischen Schritte der Methode herausarbeiten kann. Dieses Kapitel ist nicht zwingend erforderlich, aber gerade im Zusammenhang mit der Robustheit oft sinnvoll.

 

Die anderen Abschnitte können eine Beschreibung aller Berechnungen, gegebenenfalls ein Glossar, verwendete Referenzen, unterstützende Dokumente und Anhänge enthalten, die alle zusätzlichen Informationen enthalten können. Kurz gesagt, ein VP muss so formuliert sein, dass er eine Antwort auf alle folgenden Fragen enthält:

  1. Was ist Identität des Analyten?
  2. Wie ist die Zusammensetzung und die Handhabung des Analyten, des/r Referenzstandard(s) und der Probenmatrix?
  3. Wie lange wird der Validierungsprozess dauern?
  4. Welche Art von Inventar und Instrument wird verwendet?
  5. Welches Personal ist involviert?
  6. Woher stammen die Proben und wie werden sie gelagert?
  7. Was ist der Umfang der Validierung?
  8. Welche Validierungsparameter werden untersucht?
  9. Was sind die definierten Kriterien für eine erfolgreiche Validierung?
  10. Wie werden die Ergebnisse ausgewertet?
  11. Falls ein Problem auftritt, wie wird damit umgegangen und wer ist verantwortlich?

 

Es ist auch wichtig zu beachten, dass jede Änderung / Abweichung extrem schwierig ist, sobald der VP unterzeichnet ist. Daher ist es ratsam, die Methodenoptimierung beendet (und vielleicht eine Methodenqualifizierung durchgeführt) zu haben, bevor die Validierung geplant wird, um mögliche Kriterien zu bestimmen und sie einige Zeit vor Beginn der Validierungsaktivitäten im VP festzulegen.

Tags: Methodenvalidierung ICH Q2(R1) Validierungsplan

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