Analytische versus bioanalytische Methodenvalidierung

Geschrieben von Dr. Janet Thode am . Veröffentlicht in Methodenvalidierung

Prüfmethoden, die in einem QC-Labor zur Charakterisierung, Freigabe und Stabilitätsprüfung von pharmazeutischen Produkten (Biologicals oder Small Molecules) eingesetzt werden, werden in den offiziellen Richtlinien als analytische Methoden bezeichnet. Analytische Methoden sind nicht gleichbedeutend mit bioanalytischen Methoden. Im heutigen Blog-Artikel erfahren wir mehr über die Unterschiede zwischen den beiden und ihre jeweiligen Validierungsprozeduren. Obwohl es logisch erscheint, den Begriff "bioanalytisch" im Umgang mit biotechnologischen Produkten zu verwenden, ist dies hier nicht angebracht und es muss bei der Verwendung Vorsicht walten gelassen werden, wie wir nachfolgend erläutern.

Gemäß der FDA-Richtlinie wird eine bioanalytische Methode zur "quantitativen Bestimmung von Arzneimitteln [bzw. dessen Wirkstoffen] und / oder Stoffwechselprodukten in biologischen Matrizes wie Blut, Serum, Plasma oder Urin ... Gewebe- und Hautproben" verwendet. Solche Methoden werden in erster Linie in pharmakologischen, pharmakokinetischen sowie toxikologischen Untersuchungen im Rahmen präklinischer und klinischer Studien an Tier und Mensch eingesetzt. Bioanalytische Methoden umfassen auch immunologische Analysen, da ihre zu untersuchenden Analyten normalerweise Antikörper in biologischen Flüssigkeiten wie Serum und Plasma sind - die entsprechenden Methoden werden Ligandenbindungsassays genannt. Bioanalytische Methoden sind speziell auf die quantitative Bestimmung eines Medikaments oder Biomoleküls in biologischen Proben ausgerichtet.

Analytische Methoden hingegen dienen dazu, Qualitätsparameter (wie Identität, Reinheit oder Gehalt) eines pharmazeutischen Produkts nachzuweisen. Im Laufe der Jahre haben sich analytische Methoden, neben der der Einhaltung der guten Herstellungspraktiken (Good Manufacturing Practices, GMP) während der Produktion, als das Rückgrat der pharmazeutischen Industrie erwiesen. Analytische Methoden gewährleisten die Sicherheit, Reinheit, Wirksamkeit und Konsistenz von Wirkstoffen (drug substances, DS) bzw. Fertigarzneimitteln (drug products, DP).

 

Validierungsverfahren

Per Definition bedeutet Validierung in eigenen Worten ausgedrückt "überprüfe und belege, dass ein Prozess zum zuvor spezifizierten Ergebnis führt". Genau wie die Begriffe sich unterscheiden, so sind die Validierungsverfahren für analytische und bioanalytische Methoden verschieden und dienen unterschiedlichen Zwecken. Die Validierung einer analytischen Methode ist der Prozess der Überprüfung, ob das analytische Verfahren für seinen beabsichtigten Zweck (in der Regel die Routineanalytik für Freigabe und Stabilitätsuntersuchungen) geeignet ist. Die analytische Methodenvalidierung ist nur eine Art der Validierung unter vielen anderen Validierungen (z.B. Prozessvalidierung, Reinigungsvalidierung, Transportvalidierung usw.), die während des langen und komplexen Arzneimittelentwicklungsprozesses und vor allem der späteren Produktion erforderlich sind. Für die Validierung von Analysemethoden gibt es die ICH Q2(R1) Richtlinie, die die Parameter der Validierung definiert, die von den Pharmaunternehmen zu befolgen sind. Gemäß dieser Richtlinie werden Analysemethoden entsprechend ihrer Anwendung in Reinheits-, Identifizierungs-, Gehalts- und Wirksamkeitstests kategorisiert. In Abhängigkeit der Methodenkategorie werden diese Methoden auf verschiedene Parameter wie Spezifität, Linearität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze, Genauigkeit, Präzision, Robustheit und Arbeitsbereich untersucht. Die ICH Q2(R1) ist aus dem dreiseitigen Bemühen der USA, der EU und Japan entstanden. Es handelt sich also um eine harmonisierte Richtlinie zur Validierung analytischer Verfahren, mit der etwaige regulatorische Unterschiede zwischen den USA, den EU-Ländern und Japan überbrückt werden sollen. Dies ist wichtig für Pharmaunternehmen, die ein neues Produkt auf verschiedenen Märkten der Welt einführen möchten.

Für bioanalytische Methoden gibt es bis heute keine solche Richtlinie. Eine Harmonisierung hat noch nicht stattgefunden, und die Länder haben ihre eigenen Behörden, die sich um die erhaltenen Daten und die Validierung der entsprechenden Methoden kümmern. Beispiele solcher Behörden sind die Food and Drug Administration (FDA) für die Vereinigten Staaten von Amerika, die European Medicine Agency (EMA) für die europäischen Länder der EU, die National Health Surveillance Agency (ANVISA) für Brasilien und das Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt (MHLW) für Japan, um nur einige zu nennen. Jede dieser Behörden hat eigene Richtlinien mit eigenen spezifischen Anforderungen herausgegeben. Natürlich unterscheiden sich die Anforderungen hinsichtlich der durchzuführenden Versuche und der entsprechenden Akzeptanzkriterien (mehr oder weniger) zwischen diesen Richtlinien. Zu den gängigen Validierungsparametern für bioanalytische Methoden gehören die typischen ICH Q2(R1) Aspekte für quantitative Reinheitsbestimmungen wie Spezifität, Genauigkeit, Präzision, Linearität, Bestimmungsgrenze sowie als zusätzlichen "bioanalytischen" Parameter Untersuchungen zur Stabilität. Dabei liegt ein starker Fokus auf den Stabilitätsstudien, welche die Evaluierung der Stabilität des Analyten während Gefrier-Auftau-Zyklen, Benchtop-Handhabung, Lagerstabilität und Langzeitlagerung umfassen.

 

Zusammengefasst kann man sagen, dass es sehr wichtig ist, die Begriffe analytische und bioanalytische Methoden nicht zu vermischen, da sie unterschiedlichen Zwecken dienen und verschiedene Parameter für ihre jeweiligen Validierungsverfahren erforderlich sind. Einer der größten Unterschiede besteht darin, dass der Analyt in bioanalytischen Methoden immer in biologischen Matrizes (Plasma, Serum, Urin) untersucht wird. Es ist bedauerlich, dass es noch keine harmonisierte Richtlinie für die Validierung bioanalytischer Methoden gibt, aber entsprechende Bemühungen sind im Gange, wie das Programm und der Geschäftsplan für die ICH M10-Richtlinie zeigen, die in Q2 2019 in Kraft treten soll. Vor kurzem, im Mai 2018, hat die FDA ihre überarbeitete Richtlinie zur Durchführung bioanalytischer Methodenvalidierungen veröffentlicht. Dies könnte die lang erwartete Harmonisierung weiterhin triggern.

Tags: Methodenvalidierung ICH Q2(R1) bioanalytische Methoden

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